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小药谈NK细胞:NK细胞的免疫检查点

作者: 艾检测网 更新时间: 2021年03月31日 14:37:36 游览量: 192

简述:

NK细胞的杀伤作用不仅需要通过抑制性受体检测转化细胞上的MHC-I分子,还需要通过激活性受体激活NK细胞。

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   前言   

人类自然杀伤细胞 (NK) 占所有循环淋巴细胞的15%。NK细胞发现于20世纪70年代,主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关。NK细胞表现出抗肿瘤细胞毒性,无需事先致敏和产生细胞因子以及调节各种免疫反应的趋化因子。最近的研究表明,自然杀伤细胞的实际作用不仅限于杀死恶性转化和病毒感染的细胞,而且还直接或间接地影响适应性免疫系统的参与者,如树突状细胞和T细胞,扩展其功能域。此外,NK细胞亚群在其细胞毒性、细胞因子产生和归巢能力方面表现出主要的功能差异。根据细胞表面CD56的密度,将NK细胞分为CD56bright和CD56dim两者类型,它们具有不同的表型特征。CD56bright NK细胞具有产生丰富细胞因子的能力,而CD56dim NK细胞具有更强的细胞毒性,表达更多的免疫球蛋白样受体和FcγRIII(Fcγ受体III,又称CD16)。

激活性受体和抑制性受体均在NK细胞表面表达,有助于NK细胞执行功能。MHC-I(主要组织相容性复合物Ⅰ类)抗原特异性的抑制性受体可密切调节NK细胞介导的细胞毒性和淋巴因子的产生。MHC-I特异性受体的抑制信号对于造血细胞避免NK细胞的破坏至关重要。这个概念被称为“丢失自我”,最初是由 Ljunggren和Karre 提出的。这种MHC-I识别抑制性受体形成了NK细胞表面受体的三个家族,即KIRs(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、LIRs(白细胞免疫球蛋白样受体)和NKG2A(自然杀伤细胞2族A)。KIRs是免疫球蛋白超家族的成员,是识别经典人类白细胞抗原A、B和C(HLA-Ia类)的I型跨膜分子。LIRs又称ILTs(免疫球蛋白样转录物),形成第二组受体,除了HLA Ia类外,主要识别非经典HLA-G(Ib类)分子。LIRs与KIRs属于同一个Ig超家族。NKG2A是NKG2族的一个成员,包括A、B、C、D、E、F和H,与CD94二聚形成NKG2A/CD94受体。它属于受体的C型凝集素家族,识别非经典HLA-EⅠ类分子作为其配体。

NK细胞的杀伤作用不仅需要通过抑制性受体检测转化细胞上的MHC-I分子,还需要通过激活性受体激活NK细胞。自然细胞毒性受体(NCR)是一组自然杀伤细胞表面激活性受体,包括NKp46、NKp30和NKp44。这些受体以及NKG2D和DNAM-1(DNAX辅助分子-1)识别病毒感染或恶性转化细胞表面表达的配体。一些共受体(2B4、NKp80、NTB-A和CD59)也被表达,它们只有与其他激活性受体结合才能发挥作用。CD16(或FcγRIII)也是一种激活性受体,主要由CD56dim NK细胞亚群表达,对IgG包被靶细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)至关重要。

肿瘤通过建立免疫抑制肿瘤微环境来逃避免疫系统。涉及NK细胞的免疫逃避包括几个机制。肿瘤细胞或肿瘤微环境的其他组分如转化生长因子-β(TGF-β)、IL-6、IL-10、色氨酸分解代谢产物、前列腺素E2(PGE2)、dickkopf相关蛋白2(DKK2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、可溶性HLA-G、可溶性NKG2D配体。据报道,半乳糖-3(NKp30可溶性抑制性受体)可降低NK细胞的活化、细胞毒性、IFNγ的产生及其激活性受体的表达和激活。此外,肿瘤细胞还发现激活性受体的配体脱落和抑制性受体配体的上调。因此,人们开发了多种策略来恢复NK细胞的功能,包括过继细胞转移、细胞因子治疗、靶向激活、抑制性受体和肿瘤微环境的单克隆抗体。肿瘤利用NK细胞抑制性受体进行免疫逃避就是这样一种机制,称为免疫检查点抑制,并已被证明是最有效和最受欢迎的治疗靶点。

KIRs   

KIR家族(也被称为CD158)是一类具多样性和多态性的NK细胞受体亚型,包含抑制性和激活性KIRs,每个受体识别特定的HLAⅠ类同系物(HLA-a、-B或-C)作为配体。抑制性KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3识别HLA-C作为它们的配体,而HLA-B和HLA-A作为其他KIRs的配体,包括抑制性KIR3DL1和KIR3DL2。除了NK细胞外,T细胞亚群和NKT细胞(不变自然杀伤性T细胞)也表达KIR。作为KIRs和KIRs配体的MHC-I分子(HLA-A、-B和-C)本身表现出广泛的自然多态性。KIR等位基因组合的多样性(染色体19q13,14上共有17个KIR基因),每个基因内的多态性,以及每个表达KIR的NK细胞,使得这个复杂的KIR序列能够识别MHC-I表达的微小变化。

文章链接:http://www.imenpiao.net/jiance/13454.html

文章标题:小药谈NK细胞:NK细胞的免疫检查点